乐投体育网址抗肿瘤药物_

作者: admin 来源: 未知 发布时间:2020-11-11 09:10

  抗肿瘤药物_医学_高等教育_教育专区。抗肿瘤药物及其研究进展 由于受环境污染及饮酒、吸烟等不良生活习惯的影响,恶性肿瘤已成为严重威胁人类健 康的常见病、多发病。据世界卫生组织的统计数字显示,2007 年全球新确诊的肿瘤病人多 达 123

  抗肿瘤药物及其研究进展 由于受环境污染及饮酒、吸烟等不良生活习惯的影响,恶性肿瘤已成为严重威胁人类健 康的常见病、多发病。据世界卫生组织的统计数字显示,2007 年全球新确诊的肿瘤病人多 达 1230 万人,现患病例近 4500 万人,有 760 万人死于恶性肿瘤,而过去几年来全球每年 死于癌症的病人高达 700 万人以上,癌症已经成为发达国家人员病死的第 1 大原因,占其死 亡人数的 21.6 %。 国际抗癌联盟预测,按目前的发展速度, 2020 年全球癌症的新发病例将 到 增至 1570 万人[1]。在我国,恶性肿瘤已经成为城乡居民死亡第一位原因,我国预 2010 年和 2020 年,新发病例将分别达到 268 万和 349 万,死于恶性肿瘤的人数将达到 197 万和 263 万。而在中国某些经济发达地区,恶性肿瘤发病率上升尤为明显,统计显示,上海是中国癌 症发病率最高的城市,其男性和女性的癌症发病率比 14 年前分别上升了 30.6%和 61.8%。 国内外抗肿瘤药物市场整体状况 内外抗肿瘤药物市场整体状况 国际抗肿瘤药物市场平稳增长中。根据国际货币基金组织(IMF)负责人预测:今后几 年,中国、印度、巴西和俄罗斯—“金砖四国”将成为世界增长最快的抗肿瘤药物市场;全 球抗癌药市场年增长率将达 15%,大大超过其他药物的增长率;到 2012 年,全球抗肿瘤药 物市场销售总额将达到 800 亿美元左右。事实上,在过去几年中,世界抗肿瘤药物市场一直 都在增长。2007 年全球抗肿瘤药物市场总销售额为 396 亿美元,2008 年达到 480 亿美元, 2009 年达到 550 亿美元。 我国抗肿瘤药物市场潜力同样巨大。根据中国药学会对全国典型城市样本医院用药统 计,2007 年就已经达到 255 亿。 图 1 国内抗肿瘤药物市场增长 靶向抗肿瘤药物 近年来,随着分子肿瘤学的发展,恶性肿瘤发生、发展的机制正被逐步阐明,抗肿瘤药 物的研发理念也发生了重大转变, 目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统抗肿瘤药物转移到 靶向抗肿瘤药物。以一些与肿瘤发生、生长、转移和凋亡密切相关的分子或基因作为药物筛 选靶点,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗 肿瘤药物研究开发的重要方向[2]。 靶向抗肿瘤药物能使药物选择性地与靶组织在细胞或亚细胞水平上发生反应, 使药物能 够可控性地分布,并于靶区持续缓慢地释放药物,有效降低其对正常组织的毒副作用,从而 提高化疗疗效.现在对靶向制剂的研究主要集中在以下几点:(1)载体的筛选,以获得合适 的释药速度和良好的缓释功能;(2)提高载体的载药量,减少在循环的降解,减少对正常组 织的毒副作用;(3)改善载体的表面性质,增强其主动靶向性;(4)合适的用药途径,以发挥 最佳的靶向效果[4]。 1.细胞色素 P450 靶向抗肿瘤药物 细胞色素 P450 酶(CYPs)是一个广泛存在于人体组织中、以铁卟啉为辅基的蛋白质家族, 大多为单加氧酶,可催化多种代谢反应,包括烷烃的羟化、烯烃的环氧化、芳烃转化为酚、 硫化物转化为亚砜和砜以及 C—N、C—O、C—C 与 C—S 键的氧化裂解等反应。CYPs 有多个 亚族( Subfamily) ,如 CYP1A、CYP2B 等,而每一亚族中又含多个酶个体, 如 CYP1A1、CYP1A2 等。CYPs 是体内最重要的Ⅰ相代谢酶,按代谢的底物不同可将其分为两类:一类为代谢内 源性化合物(如类固醇等)的酶,另一类为代谢外源性物质(如药物、毒物、前致癌物/致突变 物等)的酶。前者在体内较为保守,具有重要的生理学意义,而后者在外源性物质的氧化、 还原及过氧化代谢中扮演重要角色。是体内致前药活化、药物/毒物降解和致癌物激活的主 要代谢酶。目前共发现 57 个人类 CYP 基因,其表达的酶包含 18 个家族和 43 个亚族。此外, 在人类基因组研究中,还发现了少数 CYP 亚型,如 CYP2S1、CYP2R1、CYP2U1 和 CYP2W1 等 [5] 。 代谢内源性化合物的靶向药物研发思路有 CYP19 抑制剂、CYP17 抑制剂、CYP24A1 抑制 剂等,代谢外源性化合物的靶向药物研发思路有 CYP1A1 靶向药物(如苯并噻唑类化合物、 氨基黄酮类化合物、 蒽醌类化合物) 、CYP1B1 靶向药物(如苯乙烯类化合物、 查尔酮类 化合物)等。 现有文献报道的 CYPs 靶向肿瘤治疗策略包括:1 ) CYPs 靶向前药;2 )CYPs 抑制剂; 3)靶 向酶免疫反应的免疫疗法;4)在肿瘤细胞中表达特异性 CYPs 的基因疗法。而前两个策略是 目前研究与应用最广泛的。 已有研究发现,部分 CYPs 在肿瘤组织中过表达或特异性表达,与其在正常组织中的表达 存在差异。据此并基于 CYPs 的蛋白质结构和底物特性,可设计开发需由该酶代谢激活的抗 肿瘤前药,使药物治疗更具靶向性, Phortress、AQ4N 等便是成功先例。而 CYPs 增敏剂可使 CYPs 活性增强,加速前药活化,增强肿瘤治疗效果,故而也应同步研发。 2.叶酸受体介导的抗肿瘤药物 叶酸受体是一种跨膜单链糖蛋白,它含有 3 种亚型: α-FR、β-FR 和γ-FR。叶酸受体 之所以适合于作为抗肿瘤药物的靶点, 是因为其在大部分人体肿瘤细胞上都过度表达, 而在 正常的器官中很少表达,甚至不表达。例如, α-FR 主要在卵巢癌、肺癌、子宫癌和睾丸癌 等上皮组织的恶性肿瘤细胞中过度表达;β-FR 在胎盘、粒单核细胞系中成熟的粒细胞、被 激活的单核或巨噬细胞及超过半数以上的髓系白血病细胞中过度表达; 而γ-FR 主要在恶性 白血病细胞过度表达[6]。 研究者将抗肿瘤活性显著的小分子药物与叶酸进行偶联, 设计并合成了一些叶酸-药物 的缀合物。典型的叶酸-药物缀合物通常由载体、Spacer、可断裂键(cleavable bond)和药 物 4 部分组成。 常用的载体是叶酸,其结构如下图所示,包括蝶酸部分和谷氨酸部分。研究发现,叶酸 受体主要是识别叶酸中的蝶酸部分, 谷氨酸残基对亲和力的影响不大, 所以载体部分既可以 是叶酸,也可以是蝶酸。 缀合物中的 Spacer 部分也称作 Linker 部分,其作用是控制叶酸与药物的距离。Spacer 部分也可以连接一些官能团以改进缀合物的性质,如水溶性、透膜性等。常用的 Spacer 是 肽链、 聚合物等。 缀合物中常用的可断裂键有两种: 二硫键 (disulfide bonds) 和腙键 (hydrazone bonds) 。前者可以被细胞中的谷胱甘肽(glutathione, GSH)还原断裂,而后者主要在细胞内 吞腔 pH 较低的条件下水解断裂。 如图 2 所示,叶酸-药物缀合物在肿瘤细胞表面与叶酸受体结合,通过细胞膜的内吞作 用进入细胞, 形成独立的内吞腔。 由于离子泵的作用使内吞腔的 pH 下降, 使可断裂键断裂, 从而使小分子药物与结合的叶酸分开,跨出内吞腔膜,进入细胞核发挥活性。叶酸受体将重 新回到细胞膜表面,而叶酸分子则通过还原叶酸载体(reduced folate carrier, RFC)排出细胞 外。缀合物不能直接通过 RFC 作用逸出细胞膜,这样就保证了药物能有效地作用于肿瘤细 胞的细胞核,并减少对正常细胞的毒性。 图 2 叶酸-药物缀合物在叶酸受体介导下,通过内吞进入细胞而发挥作用的示意图 已有的叶酸-药物缀合物有叶酸-丝裂霉素缀合物、叶酸-喜树碱缀合物、叶酸-去乙酰基 长春碱单酰肼 (desacetyl-vin-blastine monohydrazide, DAVLBH) 缀合物、 叶酸-长春碱、 丝裂霉 素缀合物、叶酸-埃坡霉素缀合物、叶酸-NCH-31 缀合物、叶酸-四苯基卟啉缀合物等。 3.以调控Ras 信号传导为靶标的抗肿瘤药物 研究发现, 大约 30%的人类肿瘤均存在 Ras 基因的突变激活及 Ras 蛋白表达水平增高的 现象,因此,调控 Ras 信号转导途径在以细胞信号转导通路为靶点的抗肿瘤药物设计中起着 重要作用。Ras 基因家族有三个成员:Ha-Ras、Ki-Ras 和 N-Ras。成员的生化和结构特性非常 接近,前 166 个氨基酸是维持 Ras 的功能所必需的,羧基末端的四个氨基酸均由 CAAX 构成 (C 为半胱氨酸,A 为脂肪族氨基酸,X 为任意氨基酸) [7]。 Ras 蛋白可以认为是调节细胞生长和增殖的信号通路的重要元件, 是控制外来分子信号 的分子开关。Ras 蛋白的晶体结构表明它以 GDP 结合和 GTP 结合两种形式存在,当 Ras 蛋 白与 GTP 结合 (Ras-GTP),形成活化状态 (开) ,与 GDP 结合(Ras-GDP) ,为失活状态 (关), 这种“开关”分别由 GTP 酶活化蛋白(GTPase activating protein,GAP) 和鸟苷酸交换因子 (guanine nucleotide exchange factor, GEF) 两种调节蛋白决定。GEF 作用于 Ras-GDP 将 Ras 蛋 白游离出来,Ras 再与 GTP 结合从而将其激活;存在于正常细胞中的 GAP,主要作用是激 活 Ras 蛋白 GTP 酶,从而将结合在 Ras 蛋白上的 GTP 水解成 GDP,成为失活型的蛋白,见 图 3。若 Ras 蛋白持续处于活化状态,可与下游的效应蛋白结合,将信号传递到下游信号元 件,可能引起细胞的异常增殖, 导致肿瘤的发生。Ras 蛋白能被复杂的网络激活, 其下游的 级联途径同样复杂, 对肿瘤的发生发展起重要作用。 所以了解 Ras 蛋白的信号通路有助于寻 找新的抗癌药物作用靶点。乐投体育网址 图 1 Ras 蛋白复合物的形成与信号传导 调控 Ras 信号转导途径在癌症治疗中占有重要地位, 调节其上游相关酶系, 可避免 Ras 蛋白的激活; 抑制传导途径中的关键靶点, 作用于 Ras 蛋白翻译后修饰的法尼基转移酶等, 对于控制肿瘤至关重要;作用于 Ras 蛋白下游途径的靶点在肿瘤发生、发展中起重要作用, 并且与 Ras 蛋白紧密联系,在提高活性、降低毒副作用方面有优势。 根据 Ras 蛋白传导途径,可分为针对 Ras 蛋白上游通路的抑制剂(如 Grb2-SH2 抑制剂、 酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR 抑制剂)、 Bcr/Abl 抑制剂) 针对 Ras 蛋白翻译后修饰的抑制剂 、 (如 法尼基转移酶抑制剂 (farnesyltransferase inhibitor, FTI)、RCE1 抑制剂、甲基转移酶 ICMT 抑 制剂) 针对 Ras 下游信号通路抑制剂 、 (如 Raf 抑制剂、 PKC 抑制剂、 MEK 抑制剂、 MAPK p38 抑制剂、JNK 抑制剂、PI3K 抑制剂)等。 4.以磷酸肌醇 3 激酶通路为靶点的抗肿瘤药物 磷酸肌醇 3 激酶(PI3K)作为受体酪氨酸激酶(RTK)和 G 蛋白偶联受体(GPCR)的主要下游效 应器,PI3K 通过生成可活化丝氨酸 2 苏氨酸蛋白激酶(AKT)及其他下游效应器的磷脂,将来 自各种生长因子和细胞因子的信号转导至细胞内信使。 肿瘤抑制剂 PTEN (磷酸酯酶和张力蛋 白同源物)是一类重要的 P I3K 通路负调控子。P I3K 活化与肿瘤相关是源于发现肿瘤抑制物 PTEN 可抑制 P I3K 通路活性。PTEN 除了具有蛋白酪氨酸磷酸酶活性以外,还是一种脂磷酸 酶,可特异性去除 Ptd Ins (3, 4, 5) P3 的 3 位磷酸,这是其作为肿瘤抑制物所必需的。另外, 还发现在 PTEN 缺失的肿瘤细胞株及原发性肿瘤中,P I3K 信号极度活跃[8]。 靶向 P I3K 通路节点的抗肿瘤药有靶向 P I3K 的药物(如渥曼青霉素(wortmannin)、 LY294002) 、靶向 AKT 的药物(如基于脂类的磷脂酰肌醇类似物、ATP 竞争性抑制剂、变构 抑制剂) 靶向 mTOR 的药物(如西罗莫司(雷帕霉素)、 、 )等。 5.作用于微管的抗肿瘤药物 微管(microtubule)是由 αβ 微管蛋白异二聚体聚合而成的管状聚合物。细胞内,微管以 胞质微管和纺锤体微管两种形式存在,主要参与细胞运动、细胞器的定位、胞内物质的运输 及真核细胞的有丝分裂过程。 细胞进入分裂期, 其胞质微管解聚成微管蛋白后再组装成纺锤 体微管。在分裂后期,纺锤体微管牵引着姊妹染色单体从赤道面移向纺锤体的两极。在有丝 分裂结束后,纺锤体微管解聚再组装成胞质微管。因此,这种微管蛋白/微管之间的动态循 环(聚合和解聚),为细胞正常有丝分裂所必需。若破坏此循环将致使进入有丝分裂期的细胞 停止分裂,进而延长细胞周期或诱导细胞凋亡[9]。 按照破坏微管蛋白/微管循环的机制,将药物对微管的作用分为两类:促进微管蛋白聚 合并稳定已形成的微管(抑制微管解聚)(如紫杉醇类、埃坡霉素类、eleutherobins 和 sarcodictyins、discodermolide、laulimalide 和 isolaulimalide)和抑制微管蛋白的聚合(如长 春碱及其类似物、秋水仙碱及其类似物、鬼臼毒素及其类似物、hemiasterlin 及其类似物) 等。 6.抗肿瘤单克隆抗体靶向药物 单克隆抗体体积小,能更有效地透入肿瘤;其分子小、消除快、累积乐投体育网址毒性小;所携带的 弹头脱离后,可较快被清除;循环中免疫靶向结合物对靶细胞的竞争作用小;半衰期短;穿 透性好;能穿过血脑屏障,因而使用单抗偶联物能更好地达到治疗目的。肿瘤的靶向治疗是 利用有一定特异的靶向载体把药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质特异的输送到肿瘤部位, 单抗靶向药物是利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定的受体特异性识别,从而把药物直接导 向肿瘤细胞,提高药物的疗效,降低药物对循环系统及其他部位的毒性。抗肿瘤单抗偶联物 或免疫偶联物是由单抗与“弹头”药物两部分构成,用作弹头的物质主要有:化学药物、毒素、 放射性核素、生物因子、基因、分化诱导剂、光敏剂、酶等。与单抗连接分别构成化学免疫 偶联、免疫毒素、放射免疫偶联物等[10]。 与单抗进行偶联并在裸鼠进行疗效观察的抗癌药物有阿霉素、博胺霉素、丝裂霉素、平 阳霉素、柔红霉素、苯丁酸氮芥、苯丙酸氮芥、顺铂以及长春新碱等,在治疗肿瘤方面取得 了积极的作用。 纳米技术的应用 与普通抗癌药物相比,纳米控释抗癌药物具有可靶向输送、缓释药物、延长给药时间和 减少毒副作用等优点, 因而具有广阔的应用前景。 纳米控释系统常有纳米粒子(nanoparticals) 和纳米胶囊(nanocapsules)两大类, 它们是直径在 l0-500 nm 之间的固态粒子, 活性组分(包括 药物、生物活性材料)通过溶解、包裹作用位于粒子内部;或者通过吸附作用位于粒子表面。 因此,纳米控释抗癌药物可建立些新的给药途径,有些药物口服的生物利用度低,通常只限 于肠胃途径给药,为了能使其适用口服,可以制作纳米粒子或纳米胶囊以改变给药途径,或 增加新的给药途径; 消除生物屏障对药物作用的影响, 载药纳米微粒可透过生物膜并穿透血 脑屏障治疗现在不得不手术治疗的颅内疾病。 前景与展望 综上所述,就目前抗肿瘤药物的研究趋势,一些传统剂型的抗癌药物正在日益萎缩,而 一些不良反应小的靶向性高的新肿瘤药正受到临床的青睐, 但其费用所占比例较高, 应积极 开发寻找高效低毒的抗肿瘤新剂型,以满足临床需求,降低治疗费用,从而减轻肿瘤患者和 国家的经济负担。 参考文献 [1] 韩新峰.国际抗肿瘤药物市场趋势及制剂技术进展. 河北工业科技.2010.5 [2] 陆丽,彭芳.靶向抗肿瘤药物的研究现状.医学综述.2010.7 [3] 陆鹏,李增. 新靶点抗肿瘤药物研究进展. 现代医药卫生.2009.10 [4] 刘峰,魏新庭,王冬冬,孙德志,李林尉. 抗癌药物的研究现状. 聊城大学学报(自然科 学版).2006.3 [5] 郭建路,刘闰平,江振洲,晓明,张陆勇.细胞色素P450靶向抗肿瘤药物研发进展.药学 进展.2010.3 [6] 赵杰,曹胜利,郑晓霖,赵波. 叶酸受体介导的抗肿瘤药物研究进展. 药学学报.2009.6 [7] 朱一婧, 姜凤超. 以调控Ras 信号传导为靶标的抗肿瘤药物研究进展. 药学学报.2009.4 [8] 苏畅, 时小燕. 以磷酸肌醇3激酶通路为靶点的抗肿瘤药物. 国际药学研究杂志.2010.2 [9] 李耀武,周有骏,朱驹.作用于微管的抗肿瘤药物研究进展. 国外医学药学分册.2005.2 [10] 刘霆,陈玉祥. 抗肿瘤单克隆抗体靶向药物的研究进展. 国外医学·生理、病理科学与 临床分册.2003.6


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